O novoj omicron varijanti koronavirusa, koja je prošlog tjedna otkrivena u Južnoj Africi te je dovela do postrožavanja mjera u nizu država, trenutačno se pouzdano zna jako malo – kaže virusni imunolog s Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Rijeci, doc. dr. Ilija Brizić.

On je dio tima Centra za proteomiku Medicinskog fakulteta i stručnjak za razumijevanje virusne patogeneze i imunološkog odgovora na infekcije, a od početka epidemije vodi projekt »Atenuirani β-herpesvirus sa snažnim imunomodulatornim kapacitetom kao vektorsko cjepivo protiv SARS-CoV-2« koji s milijun i pol kuna financira Hrvatska zaklada za znanost.

​Navodeći kako je trenutno poznata sekvenca omicrona, doc. dr. Brizić kaže da se na temelju nje vidi da je omicron značajno drukčiji od dosadašnjih varijanti jer posjeduje velik broj mutacija, čak 30-ak u genu koji kodira protein šiljak.

Booster je važan

– Neke od tih mutacija su poznate da uzrokuju bolju sposobnost vezanja receptora ACE2, odnosno mogao bi biti efikasniji od delta soja u tom pogledu.

Osim toga, dio mutacija se nalazi u području koje prepoznaju glavna protutijela, te će stoga vjerojatno izbjegavati imunost dobivenu cijepljenjem ili prebolijevanjem, odnosno bit će efikasniji od delta virusa u infekciji onih koji su preboljeli COVID-19 ili su cijepljeni.

U sljedećim tjednima saznat ćemo više o tome, međutim, prema dosadašnjoj uspješnosti širenja, čini se da je ova varijanta zaista uspješnija od delta varijante. Isto se odnosi i na procjenu hoće li postojeća cjepiva biti učinkovita.

Mislite li da će zbog toga postojeća cjepiva biti manje učinkovita?

– Za očekivati je da će cjepiva i dalje štititi od COVID-19, iako vjerojatno nešto slabije u odnosu na razinu zaštite protiv delta varijante.

Naime, dio mjesta za vezanje protutijela je i dalje sačuvan u novoj varijanti, kao i strukture koje omogućuju prepoznavanje od strane stanične imunosti (T limfocita), što može osigurati zadovoljavajuću razinu zaštite.

Preporuke su i da se provede booster cijepljenje, jer će se na taj način pojačati zaštita. U međuvremenu, kompanije su počele s pripremama za proizvodnju cjepiva specifičnog za novu varijantu, koja bi mogla biti dostupna u roku nekoliko mjeseci, ako to bude potrebno.

Znači li to da nas nakon booster doze čeka još jedno docjepljivanje?

– To je vrlo vjerojatna mogućnost. Za sada ne znamo koliko dugo će trajati zaštita potaknuta booster dozom i koliko će biti efikasna u zaštiti protiv nove varijante. Iako, to nije ništa neuobičajeno.

Primjerice, za gripu svake godine imamo novo cjepivo. Ako to bude potrebno, istraživanja će pokazati hoće li samo određene skupine ljudi ići na docjepljivanje, primjerice određene rizične skupine, ili šira populacija.

Bez obzira na to trebamo primiti booster dozu? Kada je pravi trenutak za to?

– Sukladno preporukama Europskog centra za prevenciju i kontrolu bolesti, booster dozu bi trebale primiti odrasle osobe, a posebno osobe starije od 40 godina, 6 do 8 mjeseci nakon druge doze, ili čak ranije.

Razlog za ovu preporuku je činjenica da razina protutijela u krvi pada značajno pet mjeseci nakon druge doze, te je pokazano da booster doza značajno smanjuje mogućnost infekcije SARS-CoV-2 virusom, odnosno pruža zaštitu od više od 90 posto u ranom periodu nakon boostera. Očekuje se da će uskoro biti objavljeni rezultati koliko je dugotrajna zaštita pružena booster dozom.

Uspješna cjepiva

Do sada su se oko omicrona pojavile različite znanstvene teorije, od toga da se radi o opasnijoj varijanti, do toga da izaziva blaže simptome ali je zarazniji te da postoji mogućnost da istisne deltu i da je to pozitivan pomak u borbi s epidemijom. Kojoj ste teoriji skloniji?

– S obzirom na to da se nova varijanta već pojavila u velikom broj država, te da je praktički istisnula delta varijantu u nekim dijelovima Južnoafričke Republike, velika je vjerojatnost da je zaista zaraznija u populaciji.

O tome je li nova varijanta opasnija ili izaziva blaže simptome je teško spekulirati jer postoji premalo podataka.

Jesu li onda zemlje pretjerano reagirale zatvaranjem granica na vijest o novom soju?

– Meni je to teško procijeniti. Zna se da će zatvaranje granica malo usporiti širenje nove varijante. S druge strane, vidimo da je nova varijanta veću velikom broju država, primjerice samo u UK-u je potvrđena u desetak različitih gradova.

U svakom slučaju određena doza opreza je potrebna dok ne saznamo više o novoj varijanti. U sljedeća 2 do 3 tjedna ćemo znati više i mjere će se moći prilagoditi.

Hrvatska je još uvijek daleko od dobre cijepljenosti. Koji bi postotak trebali postići kako bi se smatrali uspješno cijepljenima?

– Bitno je spomenuti da uspjeh pojedinih cjepiva ovisi o velikom broju parametara. Povijesno gledano, od početka primjene cjepiva uočeno je da su neka vrlo efikasna i praktički mogu u potpunosti spriječiti mogućnost infekcije cijepljene osobe, te smo tako uspjeli iskorijeniti neke patogene, poput velikih boginja, dok su u slučaju nekih drugih uspjela eliminirala mogućnost zaraze, a uzročnik je i dalje prisutan u okolišu.

S druge strane, unatoč desetljećima istraživanja, za neke patogene imamo djelomično efikasna ili nemamo uopće efikasnog cjepiva, kao što je HIV.

Znanstvenici su bili dosta zabrinuti kakav će biti ishod razvoja cjepiva za sprečavanje COVID-19, tako da su inicijalni rezultati koji su govorili o 95 posto zaštite nakon cijepljenja bili dočekani s oduševljenjem.

Za podsjetnik, granica za odobrenje cjepiva je 50 posto, odnosno da pruža zaštitu u pola cijepljenih.

Cjepiva za COVID-19 u upotrebi su još uvijek poprilično iznad te granice što se tiče sprečavanja teških oblika bolesti, dok nešto slabije štite od zaraze. Nakon booster doze, čak se i zaštita od infekcije podiže na 90 posto, iako se sada prati koliko ona traje.

Tako da prema mom mišljenju, cjepiva protiv COVID-19 su za sada velik uspjeh i siguran sam da će u skoroj budućnosti biti dostupna i bolja cjepiva, odnosno opcije za dugotrajniju zaštitu.

Granica od 75 posto cijepljenih, pod uvjetom da se također pravovremeno daje i booster, u ovom je trenutku pokazala da značajno smanjuje smrtnost i opterećenje bolničkog sustava.

Idealno bi bilo cijepiti što više ljudi i u tome nema spora, jer bi se tako minimizirala šteta od pandemije i omogućio što normalniji život.

Trenutno se teoretizira o granici od više od 90 posto cijepljenih kako bi se postigao određeni ‘’kolektivni imunitet’’, međutim smatram da bez uvođenja obaveznog cijepljenja taj cilj neće biti moguće postići.

Izmanipulirana javnost

To se sigurno neće dopasti protivnicima cijepljenja. Kako gledate na njihovo protivljenje COVID-potvrdama i mjerama?

– Naše društvo, institucije i vlast moraju uložiti što više da se spriječi dezinformiranje javnosti. Prema osobnom iskustvu iz razgovora s ljudima koji dijele takve poglede na situaciju ili ono što vidim putem društvenih mreža, većina tih ljudi je u osnovi izmanipulirana.

Izvrću se činjenice, širi fake news i slično, i očito je to u dovoljnom broju slučajeva uvjerljivo. Štoviše, potiče ljude na revolt i bunt. Smatram da je to veliki problem koji bi dugoročno mogao imati devastirajuće posljedice, odnosno već ih vidimo.

Kao jedan od glavnih argumenata spominje se da i cijepljeni prenose virus?

– Dio cijepljenih će se zaraziti, to smo znali od kada su došla cjepiva. Zaštita nije ni na početku bila 100 posto, već 60 do 95 posto, ovisno o cjepivu. Međutim, dio cijepljenih je zaštićen od infekcije, a oni koji se inficiraju će širiti virus kraće i manje u odnosu na necijepljene, tako da postoji značajna razlika između cijepljenih i necijepljenih.

Kolika je korist COVID-potvrda u smirivanju trenutne epidemiološke situacije, meni je teško procijeniti. Mjere su na kraju stvar kompromisa, ne samo znanstvenog pogleda, i ja ne bih ulazio u tu problematiku.

Ali smatram da, ako će COVID-potvrde potaknuti one koji su neodlučni ili misle da im ne treba cijepljenje da se cijepe, onda ćemo već imati dugoročne koristi od njih.

Znači li to da smo zakasnili s primjenom COVID-potvrda? Da nam trebaju oštrije epidemijske mjere?

– Generalno smo kasnili s uvođenjem mjera u ovom valu. S obzirom na dolazak nove varijante omicron, svakako bi trebalo povećati oprez i prema potrebi uvoditi dodatne mjere.

Očito je da postoji polarizacija u društvu koje se podijelilo na cijepljene i necijepljenje. Snose li tu i znanstvenici određenu odgovornost? Zbog čega toliko velik broj ljudi nema povjerenje u znanstvenike?

– Svi javni dionici snose određenu odgovornost za nastalo stanje, odnosno podjele u društvu. Što se tiče odgovornosti znanstvenika, to možemo gledati iz više aspekata.

Primjerice, velik broj znanstvenika se uključio s ciljem da pomogne svojim istupima kako bi se promovirale aktivnosti koje doprinose boljem ishodu pandemije, poput mjera, cijepljenja i sličnog, te su podupirali ono što se temelji na dokazima i na konsenzusu stručnjaka i znanstvenika.

S druge strane, postoji i manji dio znanstvenika koji rade upravo suprotno, te je to rezultiralo kakofonijom u javnom prostoru. Ja ne mogu reći zašto je to tako, ali postoje stručnjaci koji se bave ovim pitanjima.

U osnovi, znanstvenici mogu savjetovati, ali institucije su odgovorne za provođenje cijepljenja i mjera, i njihove preporuke bi se trebale pratiti. To je problem koji nije specifičan za Hrvatsku, već je prisutan svuda. Iako, bolje organizirane i razvijenije države su puno efikasnije, tako da trebamo slijediti njihove primjere.

Moj savjet je pratiti preporuke hrvatskih, europskih i američkih zdravstvenih institucija, pogotovo u ovom trenutku kada smo bombardirani ogromnom količinom informacija sa svih strana i kada možda nije lako shvatiti što je istina.

Lijek nije rješenje

Postoje li ljudi koji su prirodno otporni na koronavirus koji izaziva COVID-19?

– Za veliki broj bolesti se zna da postoje genetski razlozi zbog kojih su određeni ljudi otporni na bolest, te vjerojatno postoje ljudi koju su prirodno otporni na koronavirus, međutim trenutno za to nema čvrstih dokaza.

Postoje preliminarna istraživanja koja ukazuju da bi primjerice neke verzije ACE2 receptora, koji omogućuje infekciju SARS-CoV-2 virusom, mogle biti takve da ih šiljak protein SARS-CoV-2 virusa ne može vezati, te su stoga zaštićeni od infekcije.

S druge strane, zna se da su za razvoj teških bolesti u nekim slučajevima odgovorne mutacije u nekim genima ljudi, primjerice interferonu tipa I koji je važan za početnu kontrolu virusa, što posljedično može dovesti do teškog oblika bolesti.

Naravno, starost i komorbiditeti su nešto što je svima poznato da negativno utječu na razvoj bolesti, ali to je drugi aspekt podložnosti razvoju bolesti.

Nalazimo se pred odobrenjem EU-a za antiviralne pilule. Vjerujete li da će pridonijeti borbi s epidemijom?

– Antivirusni lijekovi imaju potencijal jako pridonijeti sprečavanju nastanka teških oblika bolesti. Trenutno su dva takva lijeka pred odobrenjem, molnupiravir (Merck) i Paxlovid (Pfizer).

Molnupiravir ima efikasnost od samo 30 posto u sprečavanju nastanka teških oblika bolesti i smrti, dok Paxlovid prema preliminarnim rezultatima pokazuje efikasnost od čak 90 posto, međutim treba pričekati finalne rezultate.

Ono što je bitno napomenuti je da se ovi lijekovi trebaju početi uzimati što ranije, odnosno unutar pet dana od pojave prvih simptoma. U prijevodu, nema dokaza da će ovi lijekovi značajno pomoći ako se počnu uzimati kada se razvije teški oblik bolesti.

Tako da će biti ključno na vrijeme utvrditi da se radi o infekciji SARS-CoV-2 virusom, te započeti terapiju prije nego dođe do razvoja teških simptoma. Iz ovoga je jasno da ti lijekovi ne mogu zamijeniti cjepiva, te da su ustvari dodatno oružje u borbi protiv COVID-19, a ne rješenje.

Stoga i dalje vrijedi da je cjepivo najbolja zaštita od COVID-19. Treba spomenuti da već postoje antivirusni lijekovi za sprečavanje COVID-19 bolesti, a radi se o monoklonskim protutijelima koja neutraliziraju virus.

Za njih vrijedi isto pravilo kao i za molnupiravir i Paxlovid, da ih je potrebno uzeti prije nego se razvije teški oblik bolesti.

Njihova efikasnost se kreće u rangu 70 do 85 posto, međutim, za razliku od molnupiravira i Paxlovida koji se uzimaju oralno kod kuće, monoklonska protutijela se administriraju intravenozno, te je stoga potrebno provesti tretman u zdravstvenoj ustanovi.

Uz navedeno, očekuje se da će cijena molnupiravira i Paxlovida biti značajno niža u odnosu na cijenu monoklonskih protutijela.

Također, predviđa se da će monoklonska protutijela biti manje efikasna protiv varijante omicron, dok bi antivirusni lijekovi trebalo biti jednako efikasni protiv različitih varijanti, uključujući nove koje će nastati u budućnosti.

Kažete da je antiviralne lijekove potrebno uzimati što prije. Na početku epidemije imali smo lažno negativne testove, a sada su nam dostupni testovi u ljekarni. Možemo li se u njih pouzdati?

– U ljekarnama se provode brzi antigenski testovi. U početku su testovi bili novi kao i virus, tako da nije neočekivano da su postojali određeni problemi.

Danas znamo da su brzi antigenski testovi vrlo pouzdani, ali ne 100 posto, iako je i dalje standard PCR test koji je pouzdaniji i osjetljiviji, može detektirati značajno manje razine virusa od antigenskog testa.

Ono što je ključno je da će antigenski testovi detektirati infekciju kada se nalazi najviše virusa u našoj sluznici, odnosno kada smo najzarazniji, i na taj način se može značajno spriječiti širenje virusa, jer ćemo se pravovremeno izolirati.

Osim toga, antigenski testovi imaju nekoliko prednosti, od brzine do činjenice da se mogu koristiti kod kuće.

Porijeklo virusa

U zadnjih godinu i pol puno se radilo i na istraživanju porijekla virusa. Genom virusa pokazao je životinjsko podrijetlo i na osnovi toga može se tvrditi da nije izašao iz laboratorija, ali i dalje ima onih koje misle da jest?

– Do sada je zaključak svih ekspertnih skupina kojima je zadatak bio odrediti porijeklo virusa bio isti, a to je da je virus vjerojatno porijeklom iz životinja. S obzirom na to da još uvijek nije identificirana životinja iz koje došlo do prijenosa, iako postoje neke indikacije, ne može se donijeti finalan zaključak.

Međutim, to je izuzetno zahtjevan i teško ostvariv pothvat, pa je teško prognozirati hoćemo li uopće saznati odgovor na to pitanje.

Uzevši u obzir znanstvena istraživanja koja su provođena posljednjih desetljeća, koja su kao viruse s najvećim potencijalom za izazivanje epidemije navodila koronaviruse, uz viruse gripe; činjenice da su već dva koronavirusa prije SARS-CoV-2 prešla na ljude u posljednja dva desetljeća, te da ih postoji nekoliko tisuća u njihovim prirodnim domaćinima šišmišima; činjenice da su životinje i inače glavni rezervoar patogena za nove epidemije; te da ne postoji ništa značajno u genomu SARS-CoV-2 virusa što bi ukazalo na ljudsku manipulaciju, ne mogu imati drukčije razmišljanje osim da je virus zaista životinjskog porijekla.

Ova pandemija je svakako ukazala da moramo uložiti više u praćenje virusa u prirodi, kako bi bili spremni na potencijalne nove epidemije.

Očekujete li i peti val i novu mutaciju virusa?

– Do petog vala će gotovo sigurno doći, ali teško je procijeniti koliki će biti intenzitet i koliko će problema uzrokovati. Na to se može utjecati tako da se poveća broj cijepljenih, kao i uvođenjem pravovremenih mjera, kako bi se reducirao broj slučajeva.

Nastanak novih mutacija je dio života svih virusa tako da će do novih mutacija sigurno doći, međutim novonastali virus mora imati prednost pred postojećim da bi se mogao širiti.

Delta virus je izrazito zarazan i uspješan u širenju, ali postoje indikacije da je nova varijanta omicron još uspješnija. Na daljnji razvoj novih varijanti sigurno će sve veći učinak imati i ‘’kolektivna imunost’’, s obzirom na to da je sve veći udio populacije cijepljen ili prebolio.

Tako da je pretpostavka da će sve veću ulogu imati mutacije koje pogoduju izbjegavanju našeg imunološkog sustava, kao što je to vidljivo i u slučaju omicron varijante.

Cijepljenje djece bilo bi korisno

Najavljeno je da kroz desetak dana kreće i cijepljenje djece iznad pet godina. Koliko je cijepljenje djece sigurno? Mislite li da će roditelji pristati na to, s obzirom na to da i među odraslom populacijom imamo otpore cijepljenju?

– Iako je COVID-19 manje opasan za djecu, ipak postoji opasnost od težih oboljenja koja definitivno nije zanemariva. Odnosno, cijepljenjem se značajno mogu smanjiti potencijalni rizici, tako da je jako korisno imati odobreno cjepivo za djecu.

Ono što je bitno naglasiti je da tijekom kliničkih ispitivanja nisu zabilježeni ozbiljni negativni popratni učinci primjene cjepiva. Iako je otpor u općoj populaciji možda velik, s druge strane postoje djeca koja imaju različite rizične faktore i za njih, odnosno njihove roditelje, to je užasno važno jer na taj način mogu smanjiti rizike.

Postoje i drugi primjeri gdje je ključno cijepiti djecu, primjerice ako je netko od ukućana imunokompromitiran ili rizičan iz nekog drugog razloga, te se na taj način štiti ta osoba. Cijepljenje djece će pridonijeti i smanjenju prijenosa zaraze u općoj populaciji.

Riječki znanstvenici važna karika u borbi protiv virusa SARS-CoV-2

Od početka epidemije vodite projekt čiji je cilj proizvesti monoklonska protutijela na sve proteine SARS-CoV-2 virusa, koji Hrvatska zaklada za znanost financira s milijun i pol kuna. U kojoj je fazi projekt?

– Centar za proteomiku Medicinskog fakulteta u Rijeci od samog svog osnutka razvija monoklonska protutijela.

Monoklonska protutijela su jedan od najčešćih alata koji se koristi u biomedicinskim istraživanjima i u dijagnostici zato jer mogu specifično prepoznati određene molekularne strukture, obično proteinske, kao što i protutijela u našem organizmu omogućuju specifično prepoznavanje takvih struktura na patogenima i njihovu eliminaciju.

Primjerice, uz pomoć protutijela možemo vizualizirati proteine u stanici, pratiti njihovu ulogu u infekciji što nam u konačnici omugućuje bolje razumijevanje same bolesti.

Zbog svoje specifičnosti djelovanja, primjenjuju se danas jako puno u medicini, primjerice kao lijekovi u onkološkim i autoimunim oboljenjima. Upravo su monoklonska protutijela osnova rada i razvoja različitih znanstvenih aktivnosti Centra za proteomiku.

Tako smo zahvaljujući monoklonskim protutijelima do sada ostvarili suradnju sa stotinjak različitih istraživačkih grupa u cijelom svijetu, primarno iz Njemačke, Izraela i SAD-a, te su bila temelj za objavu isto tako velikog broja znanstvenih radova.

Te aktivnosti su bile ključne za dobivanje i velikog broja znanstvenih projekata, kroz koje je zaposlen i educiran značajan broj mladih znanstvenika, odnosno doktora znanosti. Osim toga, dio naših protutijela je komercijaliziran te se možemo pohvaliti s više od 100 monoklonskih protutijela koja su uglavnom usmjerena na različite virusne proteine i koriste se za njihovo izučavanje.

Dio naših protutijela usmjeren je i na ciljanje imunološki važnih molekula te imaju terapeutski potencijal. Tako je na temelju tih protutijela i dugogodišnje suradnje s istraživačima sa Hebrejskog sveučilišta u Jeruzalemu, 2017. godine osnovana spin-off tvrtka Nectin Therapeutcs u Izraelu koja se bavi razvojem nove generacije imunoterapije za tumore bazirane na protutijelima.

Tvrtka trenutno ima nekoliko različitih proizvoda u pretkliničkim istraživanjima, a najnapredniji kandidati su i u pripremi za klinička istraživanja.

Cilj istraživačkog projekta za koji smo financiranje dobili od strane Hrvatske zaklade za znanost je proizvesti sve proteine SARS-CoV-2 i na njih generirati monoklonska protutijela, kao alate za istraživanje ovog virusa, te potencijalnih terapijskih pripravaka.

Važnost ovog projekta leži u činjenici da se radi o potpuno novom virusu za koji i danas postoji relativno malo alata za istraživanje temeljne biologije, uključujući mehanizme nastanka bolesti.

Kako bi postigli ove ciljeve projekta, surađujemo s nekoliko inozemnih i domaćih partnerskih institucija: Institut Heinrich-Pette, Hamburg; Medicinsko sveučilište Beč, Izraelski institut tehnologije (Technion), Haifa; Hebrejsko sveučilište u Jeruzalemu; Klinika za infektivne bolesti »Dr. Fran Mihaljević«, Zagreb.

Do sada smo proizveli većinu antigena, te napravili protutijela za većinu proteina SARS-CoV-2 virusa. Koristeći protutijela razvijena u Centru, naši suradnici istražuju različite aspekte SARS-CoV-2 biologije i patogeneze.

U suradnji s našim partnerima s Hebrejskog sveučilišta istražujemo nove pristupe blokiranja interakcije proteina šiljka SARS-CoV-2 virusa i ACE2 receptora koja omogućuje infekciju, s ciljem pronalaska novih načina sprečavanja infekcije.

Također smo razvili blokirajuća protutijela koja se vežu na protein šiljka i ACE2 te na taj način onemogućuju infekciju.

U suradnji sa znanstvenicima s Instituta Heinrich-Pette istražujemo nestrukturne virusne proteine koji su uključeni u umnožavanje virusa i kao takvi predstavljaju dobar cilj za razvoj protuvirusnih lijekova.

Razvili ste i vlastiti test za serološku analizu?

– Koristeći alate generirane u okviru projekta razvili smo vlastiti test za serološku analizu, odnosno određivanje razine protutijela specifičnih za virus koje osoba ima nakon prebolijevanja ili cijepljenja, te smo do sada testirali više od 2.000 uzoraka zaposlenika KBC-a Rijeka i na taj način pratimo kinetiku njihovog serološkog odgovora.

Također, u suradnji s KBC-om Rijeka i Helmholtz centrom za infektivne bolesti provodimo istraživanja koja imaju cilj definirati prediktivne parametre preživljenja u pacijenata teško oboljelih od COVID-19.

Uz to, konstantno širimo bazu naših suradnika s obzirom da je svako novo protutijelo prilika za novo istraživanje, odnosno omogućuje nam da naučimo nešto novo o ovom virusu, što je i temeljni cilj projekta.

Unutar naše grupe uži projektni tim čini profesorica Tihana Lenac Roviš, koja je suvoditeljica projekta, nekoliko izvrsnih mladih znanstvenika: dr. sc. Paola Kučan Brlić, dr. sc. Marina Pribanić Matešić i laboratorijskih inženjera: Karmela Miklić i Suzana Malić.