Kada ćemo se i kojim cjepivom cijepiti, trenutno je jedna od najvećih zajedničkih preokupacija brojnih zemalja. Europska unija pritom ima vidno manji obuhvat cijepljenih stanovnika od Izraela, Emirata, Velike Britanije i SAD-a, a predsjednica Europske komisije Ursula von der Leyen ovaj tjedan je konstatirala da je Europa osim fokusiranja na razvoj cjepiva trebala više razmišljati i o izazovima njegove masovne proizvodnje.

​Istovremno kineski predsjednik ponudio je suradnju na području cjepiva zemljama srednje i istočne Europe dok je s potvrdom visoke učinkovitosti, a kod nas i činjenice da se njime moguće cijepiti u susjedstvu, rusko cjepivo nakon početne skepse postalo prilično popularno u Europi, premda iz Rusije poručuju da trebaju cijepiti svoje stanovništvo prije distribucije većih količina cjepiva u EU, što neće biti prije svibnja ili lipnja. Očito, nakon pitanja o sigurnosti i učinkovitosti, dostupnost i distribucija cjepiva sve više se pretvara u geopolitičko pitanje pa i svojevrsnu utrku koja će zemlja raspolagati s više cjepiva.

Egoistička pomama

– Pitanje cijepljenja i dostupnosti cjepiva u okolnostima pandemije jest i geopolitičko pitanje, bez obzira koliko bismo mi to htjeli priznati ili ne. Kada zdravlje i ekonomije pojedinih zemalja ovise o zaštiti stanovništva od ovakve ugroze, onda cjepiva postaju strateška dobra oko kojih se vodi i politička borba.

Mislim da EU treba više voditi računa o svojim strateškim, geopolitičim interesima te mora više poticati svoju farmaceutsku i biotehnološke kompanije na suradnju oko ovako strateški važnih proizvoda. Iako se radi mahom o privatnim tvrtkama, potrebna je veća koordinacija kada su u pitanju neki strateški proizvodi, poput cjepiva. Naime, EU ima čitav niz izvrsnih biotehnoloških i velikih farmaceutskih kompanija koje su i u ovoj kampanje prednjačile u razvoju cjepiva – BioNTech, CureVac, AstraZeneca, ali često dolazi do suradnje sa »strateški« konkurentskim farmaceutskim kompanijama što kasnije rezultira s potencijalnim problemima u distribuciji cjepiva. To zorno vidimo i sada kada neke kompanije jednostavno ne isporučuju ugovorene doze cjepiva EU-u iz razno-raznih razloga, a neki od njih su pitanja i strateške distribucije pod snažnim utjecajem političkih centara moći izvan EU-a, smatra prof. dr. Bojan Polić sa Zavoda za histologiju i embriologiju Medicinskog faklteta u Rijeci.

Reuters

Imunolog prof. dr. Zlatko Trobonjača sa Sveučilišta u Rijeci razočaran je, kako kaže, egoističnom pomamom nekih zemalja za cjepivom. Iako je proizvodnja cjepiva programom Covax proglašena globalnim dobrom u kojem bi bogate zemlje trebale proizvesti cjepivo i ravnomjerno ga distribuirati i siromašnim zemljama, on smatra da tome nije tako.

– Neke su zemlje shvatile da bi brzom eliminacijom epidemije mogle postići povoljan, ne samo javnozdravstveni učinak, nego i ekonomski. Naime, onaj tko prvi uđe na mnoga reducirana pa i opustošena tržišta imat će golemu prednost. Zamislite samo koliko bi značila eliminacija epidemije za turizam naše zemlje, ako bi, primjerice turistički konkurenti imali lošu epidemiološku sliku. Ovo navodim samo kao primjer, iako ne mislim da je to globalno ispravno razmišljanje. Naime, ako ne cijepimo cijelu zemaljsku populaciju pojavit će se novi mutantni sojevi u necijepljenoj populaciji koji će izbjegavati imunosnom odgovoru stečenom cijepljenjem, pa će i ova silna kampanja oko cjepiva postati beskorisna, smatra Trobonjača.

Kad je riječ o premošćivanju problema aktualne nestašice cjepiva okretanjem trećim zemljama, Polić smatra da u tom slučaju ne treba srljati jer je EU ugovorila količine cjepiva koje su zapravo i više nego dovoljne za cijepljenje cjelokupnog stanovništva.

– U igri su cjepiva više tvrtki, od kojih će neka tek biti odobrena, npr. Johnson & Johnson, CureVac, Novavax… Mislim da EU treba prvenstveno inzistirati na isporuci ugovorenih količina cjepiva i mora voditi računa o sigurnosti cjepiva za sve njezine građane. Radi se o velikim, najvećim farmaceutskim kompanijama na svijetu koje kontinuirano povećavaju svoje proizvodne kapacitete. Naravno da su dobrodošla i cjepiva iz Rusije i Kine, ali tek kada ih odobri EMA, odnosno kada budu javno i transparentno dostupni svi podaci kliničkih studija. Mislim da se tu radi i o geopolitičkoj igri navedenih zemalja kojom se žele bolje politički pozicionirati u određenim dijelovima Europe. Interesantan je podatak da spomenute zemlje i nisu još zatražile registraciju svojih cjepiva u EU-u, Velikoj Britaniji i SAD-u, dok ga već distribuiraju u zemljama trećeg svijeta. Mislim da je njihova intencije bila upravo ta da prvenstveno budu prisutni u tim zemljama, ali i susjednim zemljama koje iz raznoraznih razloga pokušavaju postići neke svoje političke agende u EU-u, a ne toliko da bi značajnije bili prisutni na tržištima EU-a, Velike Britanije i SAD-a, tumači Polić.

Reuters

Genetska cjepiva

U istraživanju i proizvodnji učinkvitih cjepiva koja bi trebala zaustaviti globalnu epidemiju Trobonjača ističe važnost dosad prikupljenih znanja iz područja imunologije te molekularne i stanične biologije koja su omogućila pripremu i masovnu proizvodnju tehnološki naprednih cjepiva temeljenih na nukleinskim kiselinama, popularno nazvanih genetskim cjepivima. Kako podsjeća, osnovne gradivne tvari biološkog svijeta su bjelančevine koje se stvaraju prema genskoj uputi zapisanoj u kodu DNK koji se prvo prepisuje u kod glasničke ribonukleinske kiseline u jezgri te konačno kod RNK u bjelančevinu u citoplazmi stanice.

– To je proces koji se događa u svakoj od naših stanica s jezgrom, pri sintezi naših vlastitih bjelančevina. Zamislimo sada da izvana u citoplazmu stanice ubacimo već pripremljenu gRNK koja kodira bjelančevnu šiljka virusa SARS-CoV-2. Nastali protein šiljka predočio bi se imunosnim stanicama koje bi omogućile stvaranje protutijela koja neutraliziraju ovaj protein na virusima u međustaničnim prostorima i na našim sluznicama te limfocita T sposobnih ubiti virusom zaraženu stanicu. Problem leži u činjenici da je gRNK jako osjetljiva molekula i brzo se raspada pa je zato »pakirana« u sitne masne čestice, liposome koji služe kao nosači ili vektori. Druga mogućnost je proizvesti DNK koja nosi kod za protein šiljka. Ona ulazi u jezgre naših stanica, ali se ne ugrađuje u naš vlastiti genom, prepisuje se u gRNK koja odlazi u citoplazmu i konačno daje protein šiljka. Daljnje stvaranje imunosti slično je kao kod gRNK cjepiva. Slično kao gRNK niti DNK se ne može izravno ubrizgati čovjeku nego se mora »pakirati« u nosače. Kao DNK nosači koriste se adenovirusi, koji inače u ljudskoj populaciji izazivaju bezazlene prehlade. Doduše, ovi adenovirusi su genetski prepravljeni tako da su im izrezani geni potrebni za množenje. Zato ih nazivamo nereplicirajućim virusnim vektorima, koji u osnovi sami po sebi ne mogu izazvati nikakvu bolest nego samo nose gen za protein šiljka.

Adenovirusa ima 57 podvrsta, a u cjepivima se koristi tip 26, kod cjepiva tvrtke Johnson&Johnson u jednoj dozi, te u ruskom Sputnik V cjepivu po jedna doza tipa 5 i 26 s razmakom od tri tjedna. Cjepivo tvrtke AstraZeneca koristi adenovirus čimpanze kao nosač DNK koje se daje u dvije doze sa razmakom od četiri tjedna, opisuje Trobonjača.

AstraZeneca učinkovita

Riječki znanstvenici odbacuju i aktualna razmišljanja da je cjepivo AstraZence slabije u odnosu na preostala trenutno dostupna cjepiva. Polić zabrinutost oko (ne)učinkovitosti cjepiva Oxford/AstraZeneca smatra pretjeranom s obzirom da proizlazi iz kliničke studije u kojoj nije u dovoljnoj mjeri obuhvaćena populacija iznad 55 godina te je broj inficiranih u toj grupi bio premalen da bi se donio zaključak o učinkovitosti cjepiva u starijoj dobnoj skupini. Trenutno AstraZeneca provodi dodatna klinička ispitivanja kako bi nadopunila studiju.

– Naprosto, AstraZeneca nije u svoju treću fazu kliničkog ispitivanja uključila dovoljan broj ispitanika u skupinu starijih od 65 koji regulatorne agencije traže, pa nije dobila dozvolu za tu skupinu u nekim zemljama. AstraZeneca je imala i problema s doziranjem cjepiva, pa je ispalo da je učinkovitost oko 90 posto ako se primjeni polovica prve i puna druga doza, a 62 posto ako su obje doze pune, dok je prosječna učinkovitost bila oko 70 posto. Učinkovitost ruskog Sputnika V je nešto manja od 92 posto. Razlika vjerojatno leži u činjenici što AstraZeneca koristi isti adenovirus čimpanze u dvije doze pa je moguća imunosna senzibilizacija u prvoj, i eventualna neutralizacija samog nosača u drugoj dozi, a što je u Sputniku V izbjegnuto korištenjem dvaju različita humana adenovirusa u dvije doze, pa eventualna senzibilizacija protiv tipa 5 u prvoj dozi neće neutralizirati tip 26 u drugoj. Napominjem da je ovo samo moje teoretsko razmišljanje koje ne mora biti ispravno, no želim naglasiti da ovim postocima učinkovitosti ne treba davati preveliki značaj ako shvatimo kako naša imunost radi. Naime, postoci se odnose na razinu apsolutne zaštite tzv. neutralizacijskom imunošću koja sprečava nastanak bolesti i množenje virusa u organizmu.

Ostatak populacije do 100 posto zaštićen je od teških oblika bolesti, a smrtnost je praktički nula. Neutralizacijska imunost temeljena je na visokoj koncentraciji protuvirusnih protutijela, a ova koja nas štiti od teške kliničke slike na udruženom djelovanju protutijela i naročito protuvirusnih limfocita T. Protutijela se u desetak posto preboljelih ili cijepljenih relativno brzo gube, već u tijeku nekoliko mjeseci, a u većem dijelu populacije vjerojatno tijekom dvije do tri godine. No, protuvirusna T-limfocitna imunost koja priječi tešku kliničku sliku i koja se razvija u gotovo 100 posto cijepljenih, ostaje dugo, najvjerojatnije više desetaka godina, ako ne i doživotno. Po toj logici čini se da nam je svejedno koje cjepivo primimo, ali vidimo, izuzetno je važno da se cijepimo, pojašnjava Trobonjača.

Kako djeluju Pfizer/BioNTechovo, Modernino i AstraZenecovo cjepivo

Reuters

U EU-u su trenutno odobrena tri cjepiva: Pfizer/BioNTech, Moderna i Astra Zeneca. Prva dva se temelje na gRNK koja sadrži kodirajući slijed za vršni (S) protein SARS-CoV2 virusa. Kako objašnjava Polić, glasnička ribonukleinska kiselina, gRNK ili mRNA molekula, u našim stanicama funkcionira kao prenositelj genetskog kodirajućeg slijeda s DNK po čijoj se uputi sintetiziraju proteini. U slučaju cjepiva, radi se o sintetskoj gRNK za S protein virusa koja je upakirana u lipidne čestice kako bi se omogućio ulazak gRNK u stanice nakon injiciranja. – Kada takva mRNA uđe u stanice ona odmah daje uputu za sintezu S virusnog proteina koji potakne naš imunološki odgovor. gRNK cjepiva se ne ugrađuje u naš genom (DNK) i njezin poluživot se mjeri u satima, što znači da se relativno brzo raspada. Prilikom sinteze takve mRNA mogu se modificirati i pojedini nukleotidi, čime se može povećati stabilnost te molekule, broj kopija proteina po jednoj molekuli mRNA i njezin učinak na poticanje imunološkog odgovora. Za razliku od ovih cjepiva, u cjepivu Oxford/AstraZeneca koristi se adenovirusni vektor, DNK vektor, koji nosi kodirajući slijed za S protein virusa. Radi se o verziji virusa koji se ne može umnažati u našim stanicama jer su mu izbačeni svi adenovirusni geni koji to omogućuju. Sama adenovirusna čestica koja sadrži DNK vektor proizvodi se u posebnim staničnim linijama koje sadrže odgovarajuće adenovirusne gene koji omogućavaju formiranje infektivne adenovirusne čestice i pakiranje DNK vektora u te čestice.

Prilikom cijepljenja takve adenovirusne čestice inficiraju naše stanice, odnosno omoguće ulazak DNK vektora u stanicu, ali se više ne mogu formirati nove adenovirusne čestice. Kada DNK vektor uđe u stanicu na temelju kodirajućeg DNK slijeda za S protein sintetizira se odgovarajuća mRNA koja služi za sintezu S proteina. Adenovirusni (DNK) vektor ne ugrađuje se u naš genom, a ova cjepiva su stabilnija pa se mogu duže vremena čuvati na 4°C, tumači Polić.

Kineska cjepiva u trećoj fazi

Kina pak razvija nekoliko cjepiva od kojih je jedno bazirano na adenovirusnom vektoru proizvođača CanSinBio koje je odobreno od kineske regulatorne agencije već u vrlo ranoj fazi kliničkih ispitivanja, a kako kaže Polić, zasad nema jasnih podataka o učinkovitosti i sigurnosti ovoga cjepiva. Preostala tri cjepiva, jedno tvrtke Synovac Biotech i dva tvrtke Synopharm, u suradnji s pekinškim i wuhanskim institutima, temeljena su na umrtvljenim SARS-CoV2 virusima. – I ova cjepiva su odobrena u vrlo ranoj fazi kliničkih ispitivanja od strane kineske regulatorne agencije, bez jasnih podataka o trećoj fazi kliničkih ispitivanja. Što se tiče Synovac cjepiva postoje izvještaji tvrtke da je učinkovitost oko 50 posto i da je cjepivo sigurno, a također i za cjepiva tvrtke Sinopharm da su cjepiva učinkovita oko 80 posto. Dok god se javno ne objave kompletni rezultati treće faze kliničkih ispitivanja, ne možemo biti sigurni kakva je stvarna sigurnost ovih cjepiva. Vjerujem da i ona učinkovito štite od virusa, no mislim da se u EU-u moramo pridržavati postavljenih standarda sigurnosti koji vrijede za sva cjepiva, pa tako i kineska, pojašnjava Polić.

Sputnik V ispitivan »u hodu«

I cjepivo tvrtke Johnson&Johnsona temelji se na adenovirusnom vektoru te je u ovom trenutku pri završetku treća faza kliničkih ispitivanja. Prema preliminarnim podacima pokazuje dobru učinkovitost te se očekuje da bi ga kroz par mjeseci EMA mogla odobriti.

Reuters

Za razliku od ostalih, ovo se cjepivo aplicira samo u jednoj dozi, a Hrvatska je rezervirala 900.000 doza. Ruski Sputnik V također se temelji na adnovirusnom vektoru, no ono koristi dva različita adenovirusna vektora od kojih jedan služi za prvu imunizaciju, a drugi za drugu. I jedan i drugi vektor imaju kodirajući slijed za S protein. – Ovo cjepivo je odobreno od strane ruske regulatorne agencije već nakon druge faze kliničkih ispitivanja što je bilo prilično neuobičajeno, a treća faza se provodila »u hodu« sve donedavno kada su objavljeni rezultati u časopisu Lancet.

Izgleda da ovo cjepivo ima jako dobru učinkovitost, više od 90 posto, no još uvijek nije pokrenut postupak registracije cjepiva od strane EMA. Zanimljivo je da AstraZeneca i ruski Gamaleja institut, koji je proizveo Sputnik V, surađuju na testiranju kombiniranog cjepiva baziranog na spomenutim adenovirusnim cjepivima. Koliko znam, ta testiranja se već obavljaju. Što se tiče CureVac cjepiva radi se o cjepivu temeljenom na mRNA njemačke biotehnološke tvrtke koja u suradnji s njemačkim Bayerom i britanskim GSK provodi treću fazu kliničkih ispitivanja i uskoro bi mogli zatražiti odobrenje od strane EMA. Zanimljivo je da je ovo mRNA cjepivo stabilnije i da će se moći čuvati i do tri mjeseca na temperaturi od +4°C. S obzirom da je treća faza klinčkih ispitivanja započela u prosincu prošle godine, očekuje se će odobrenje ovoga cjepiva biti zatraženo kroz sljedeća dva do tri mjeseca. Postoje i druga cjepiva, kao npr. tvrtke Novavax, koja koriste posebno pakirani virusni S protein u nanočestice kojima se vrši imunizacija. Ova vakcina je sada u trećoj fazi kliničkih ispitivanja, navodi Polić.