Ivan Đikić / Snimio Marin ANIČIĆ
U posljednjih 10-ak godina, frankfurtski se znanstvenici bave otkrivanjem novog pristupa liječenju bakterijskih infekcija, koji bi mogao zamijeniti potragu za novim antibiotikom. Njihovo otkriće korak je dalje prema pronalasku nove djelotvorne terapije
ZAGREB Istraživački tim na čelu s hrvatskim znanstvenikom Ivanom Đikićem s frankfurtskog Goethe instituta objavio je u časopisu Nature novo otkriće do kojeg su, u potrazi za novim modelima borbe protiv bakterija, došli istražujući djelovanje toksina bakterije legionele. Njihovo otkriće korak je dalje prema pronalasku nove djelotvorne terapije protiv rezistentnih bakterija.
Nakon što su već ranije otkrili molekularni mehanizam djelovanja toksina legionele zaslužnog za širenje bakterije, sada su razotkrili i njegovu atomsku strukturu, što bi trebalo omogućiti efikasno liječenje, odnosno zaustavljanje bakterijske infekcije.
Riječ je o enzimu SdeA, koji koristi protein ubikvitin za razvoj upale pluća, bolesti koja može biti i smrtonosna kod osoba slabijeg imuniteta. U znanstvenom radu Đikić i suradnici otkrivaju i kako taj tzv. bakterijski efektor među proteinima u stanici domaćina bira svoju žrtvu te spajanjem na ubikvitin postiže željeni rezultat.
Rana faza
Njihovo istraživanje otkriva sve detalje tog mehanizma, čime se omogućuje stvaranje djelotvornog inhibitora koji će zaustaviti proces širenja bakterije organizmom. Đikićev je tim u laboratoriju uspio razviti prvi takav inhibitor.
– Zanimljivo je da inhibitor nije blokator aktivnog mjesta bakterijskog enzima, nego sprečava polaganje substrata u blizinu aktivnog mjesta enzima. Na taj način sprečava modificiranje većeg broja proteina u stanici koji su neophodni za širenje bakterija. Ovo naše bazično otkriće omogućuje da dokažemo kako je ovakvo liječenje moguće. Ali još uvijek smo u ranoj fazi – kaže Đikić. »Još je dug put prije nego što ćemo pronaći terapiju za liječenje kod ljudi. No na ovome sigurno nećemo stati«, zaključuje.
Veći dio uspješne znanstvene karijere Ivan Đikić posvetio je istraživanjima mehanizma nastanka tumora. Njegov je tim dao doprinos razumijevanju regulacije receptora za faktore rasta, otkrili su mehanizme kojima se stanice štite od nastanka tumora, kao i genetsku mutaciju povezanu s ranom pojavom tumora jetre kod djece. Ipak, najvećim uspjehom svoje karijere Đikić smatra otkriće vezano uz bakteriju legionelu, odnosno otkriće načina na koji se ona širi ljudskim organizmom, što kod težih infekcija i imunokompromitiranih osoba može izazvati i smrt.
To je otkriće svog tima krajem 2016. godine Đikić objavio u vodećem znanstvenom časopisu Cell. Radi se o otkriću dotad nepoznatog mehanizma kojim se bakterija legionela koristi kako bi preuzela kontrolu nad stanicama, što može izazvati smrtonosne upale pluća. Novo otkriće korak je dalje prema razvoju potpuno novog lijeka protiv bakterijskih infekcija, koji bi potencijalno mogao zamijeniti ili dopuniti postojeće antibiotike, jedine lijekove koje moderna medicina danas ima na raspolaganju u borbi protiv bakterija.
Osim legionele, njegov tim u Frankfurtu u posljednjih nekoliko godina istražuje brojne bakterijske toksine koji koriste protein ubikvitin u ljudskim stanicama kako bi potaknuli patološki učinak. Među bakterijama koje istražuju su salmonela, escherihija, enterobakterija shigela i legionela koja luči više od 300 toksina. Ove su bakterije, tumači Đikić, odabrali jer su to vodeći uzročnici oboljenja u cijelom svijetu s više od 200 milijuna slučajeva infekcija godišnje. Za ova je istraživanja njegov tim dobio 2,5 milijuna eura iz Europskog istraživačkog fonda.
Istraživanje mehanizma djelovanja bakterije legionele ima daleko veći potencijal od traganja za lijekom protiv samo jedne bakterijske infekcije. Legionela nije jedina bakterija koja koristi ovaj mehanizam da bi se širila, a rezistencija bakterija na antibiotike jedan je od vodećih problema suvremene medicine. Širenjem otpornosti bakterija na sve poznate antibiotike, medicina postaje nemoćna pred dosad »običnim« bolestima, pa i svakodnevne infekcije poput upale pluća ili salmonele postaju teško izlječive bolesti. Dva su razloga tome: prekomjerna i neodgovorna upotreba antibiotika od strane samih pacijenata, te činjenica da već 30 godina nije pronađen niti jedan potpuno novi antibiotik. Infekcije otporne na antibiotike godišnje širom svijeta odnesu oko 700.000 života, a u Europi oko 25.000. Ne razviju li znanstvenici nove antibiotike ili pronađu neke druge lijekove, broj smrti uzrokovanih infekcijama rezistentnim bakterijama mogao bi unutar jedne generacije dosegnuti čak 10 milijuna godišnje. Bez novih lijekova za liječenje smrtonosnih infekcija, tretmani poput kemoterapije i transplantacije organa, kao i rutinske operacije poput carskog reza ili ugradnje kuka, upozoravaju već godinama stručnjaci, postat će potencijalno smrtonosne. Prema posljednjem izvješću Svjetske banke, procjenjuje se da bi do 2050. godine otpornost bakterija na antibiotike mogla rezultirati smanjenjem BDP-a za 1,1 do 3,8 posto, ovisno o tome koliko će znanost i medicina biti uspješne u suzbijanju takvih infekcija.
Kontrola nad stanicama
Nova strategija borbe protiv bakterija na kojoj radi tim prof. Đikića ima tim veću težinu. U posljednjih 10-ak godina, frankfurtski se znanstvenici bave otkrivanjem novog pristupa liječenju bakterijskih infekcija, koji bi mogao zamijeniti potragu za novim antibiotikom. Tragaju za načinom na koji se može smanjiti oštećenje stanica i tkiva izazvanih bakterijskom infekcijom, tako da se blokira put kojim se bakterije šire i oštećuju zdravo tkivo. To je, smatra se u znanstvenoj zajednici, pristup koji obećava.
– Možemo li pronaći novi postupak koji će zamijeniti konvencionalne antibiotike? Vjerujem da možemo, i to ciljanjem specifičnih grupa tzv. bakterijskih efektora pomoću posebno dizajniranih lijekova. Tako se može smanjiti oštećenje izazvano patogenima i pomoći pacijentu da bolje podnese bakterijsku infekciju. To je relativno novo područje koje privlači sve više pažnje u znanstvenoj zajednici – objašnjava Đikić.
Da bi dokazali efikasnost takve strategije, članovi Đikićevog tima na Legionelli su identificirali novi mehanizam enzima pomoću kojeg bakterija preuzima kontrolu nad stanicama domaćina. Dokazali su da enzim SdeA djeluje kao toksični bakterijski efektor, koji doprinosi širenju bakterije ciljajući ubikvitin, jedan od najjačih zaštitnih mehanizama stanice protiv bilo koje vrste stresa. Đikićev tim, osim toga, ispituje ulogu ubikvitina u drugim bolestima, odnosno kod raka, neurodegenerativnih i infektivnih bolesti.
