Tim Igora Štagljara, hrvatskog znanstvenika sa Sveučilišta u Torontu, objavio je novo veliko otkriće vezano uz cističnu fibrozu, rijetku nasljednu bolest od koje u svijetu boluje oko 80.000 ljudi.

Njihov znanstveni rad, objavljen u časopisu Molecular Systems Biology, daje odgovor na pitanje zbog čega neki pacijenti imaju slabiji odgovor na lijekove dostupne za liječenje cistične fibroze.

Hrvatski su pacijenti, njih 150, nedavno dobili mogućnost liječenja novom skupom terapijom koja smanjuje simptome bolesti i smrtnost.

Riječ je, kaže prof. dr. Štagljar, o pravoj revoluciji u liječenju cistične fibroze, jer će terapija Trikaftom, kombinatornom terapijom od tri različita lijeka, do 2030. godine smanjiti broj pacijenata koji imaju plućni oblik cistične fibroze za 60 posto, a smrtnost za gotovo 20 posto.

Rijedak poremećaj

Cistična fibroza je uzrokovana neispravnim ili, u nekim slučajevima, odsutnim proteinom koji je rezultat mutacija u CFTR genu. Iako postoji nešto više od 2.000 poznatih mutacija CFTR gena koje mogu uzrokovati ovu bolest, 90 posto pacijenata nosi mutaciju F508del.

Sve mutacije se mogu odrediti genetskim testom, a dovode do cistične fibroze stvaranjem manjka ili neispravnih CFTR proteina na površini stanice. Neispravna funkcija ili odsutnost tog proteina rezultira lošim protokom soli i vode do stanica u brojnim organima.

To za posljedicu ima stvaranje guste sluzi koja se nakuplja u svim organima koji sadrže žlijezde s vanjskim izlučivanjem: plućima, probavnom traktu i drugim dijelovima tijela, što dovodi do teških respiratornih i probavnih problema i drugih komplikacija, objašnjava Štagljar.

Najčešći simptomi su ponavljajuće plućne infekcije, svakodnevni kašalj kojim oboljeli izbacuju sluz koja se nakuplja u plućima, nepotpuna probava hrane praćena obilnim masnim stolicama, nadutost te slabije napredovanje na tjelesnoj težini.

U ranoj životnoj dobi pacijenti su podložni kroničnim bakterijskim plućnim infekcijama koje je potrebno liječiti antibioticima. Liječenje je vrlo izazovno: oboljeli dnevno utroše više od tri sata na redovitu, kroničnu terapiju koju uzimaju, a moraju je uzimati 365 dana u godini.

Zbog toga svakodnevno ustaju rano te se moraju inhalirati slanim otopinama za rastvaranje guste sluzi, a fizikalnim terapijama i vježbama potiču iskašljavanje sluzi. Prije obroka moraju uzimaju enzime gušterače koji im pomažu u razgradnji masti i proteina iz hrane.

Za oboljele je iznimno bitno uzimanje vitamina A, D, E, i K koji su topivi u mastima, navodi Štagljar. Preporuka je također da se oboljeli što više bave sportskim aktivnostima, a njihova prehrana bi trebala biti visokokalorična kako ne bi gubili na težini.

Šarolikost simptoma

– Uzimanje Trikafte već nakon mjesec dana pospješuje funkciju prijenosa soli u pacijenata s F508 del mutacijom za 14 posto, što je dovoljno za skoro pa normalnu funkciju promijenjenog CFTR F508del proteina.

Zbog toga razvoj Trikafte definitivno predstavlja pravu prekretnicu u liječenju, jer taj lijek omogućava oboljelima normalan život u kojem mogu osnovati obitelj, a također biti i društveno korisni pojedinci, ističe Štagljar.

Njegov je znanstveni tim došao do važnih saznanja o tome zašto spomenuta terapija ne djeluje kod svih pacijenata jednako.

– Kod oboljelih su zabilježena dva, slobodno mogu reći, »misterija«. Prva je, s obzirom na to da se radi o monogenetskoj bolesti, koju uzrokuje greška u jednom jedinom genu, očekivali bismo da bolesnici s istom mutacijom imaju slični oblik bolesti.

Međutim, to nije točno i zato sve osobe s najčešćom mutacijom F508del nemaju isti niti predvidivi tijek bolesti. Drugim riječima, izražena je jaka varijabilnost bolesti između različitih osoba nositelja iste mutacije u CFTR genu, objašnjava dr. Štagljar.

Također je izražena šarolikost i promjenjivost simptoma bolesti u pojedinca – kod nekih pacijenata prevladavaju probavni simptomi, kod nekih plućni simptomi, a kod nekih je najveći problem neka komplikacija bolesti koja nije izravno vezana za mutaciju u CFTR genu.

Drugi je misterij da pacijenti s istom mutacijom ne odgovaraju jednako dobro na terapiju.

Odgovor na ova pitanja ponudili su u svom istraživanju. Štagljarova je znanstvena grupa pokazala da su za to odgovorne promjene u proteinima koji se vežu na mutirani CFTR protein. Novom su metodom uspjeli mapirati proteine koji se specifično vežu kako na zdravi CFTR protein, tako i na najčešće mutirani F508del CFTR protein.

– Pomoću MaMTH-HTS metode smo identificirali skoro 500 proteina koji komuniciraju s CFTR proteinom, te tako imaju važnu ulogu u njegovoj funkciji prijenosa soli, odnosno kloridnih iona u stanicu i iz nje, kod pacijenata koji boluju od cistične fibroze.

Detaljna analiza

Zbog toga naša nova publikacija predstavlja do sada najdetaljniju sistemsku analizu CFTR proteina, tzv. CFTR-interaktoma, naglašava Štagljar.

To je istraživanje pokazalo da pacijenti, čije plućne i probavne stanice sintetiziraju veliku količinu proteina pod nazivom FGL2, slabije reagiraju na lijek Trikaftu.

Slično tome, u suradnji s našim kolegama kliničarima iz Hospital for Sick Kids u Torontu pokazali smo da će pacijenti koji imaju specifične mutacije u proteinu pod nazivom SLC26A9, a koji direktno komunicira s CFTR proteinom, imati predominantno probavne, a ne plućne probleme.

Dakle, ovisno o načinu komunikacije mutiranog CFTR F508del proteina s ostalim proteinima u stanici, možemo predvidjeti oblik i tijek bolesti kod pacijenata, a također hoće li kod njih odgovor na terapiju Trikaftom biti pozitivan ili ne, zaključuje.

Lijek Trikafta jedina šansa

To što kod nekih pacijenata lijek ima slabije djelovanje, nikako ne znači da ne bi trebali primati terapiju, kaže Štagljar.

– Trikafta je njihova jedina šansa, a ta terapija za sada funkcionira u 90 posto slučajeva, upozorava.

Štagljar i njegovi suradnici istraživanjima cistične fibroze bave se desetljećima, a novo je istraživanje plod osmogodišnjeg rada u koji su bili uključeni i liječnici iz Hospital for Sick Children u Torontu, kao i suradnici iz portugalskog Centra za istraživanje cistične fibroze iz Lisabona.