S četvrtim epidemijskim valom, koji potpomognut brzoširećom delta varijantom koronavirusa sve više jača u našoj zemlji i Europi, ali i sve većim protokom vremena od primanja druge doze cjepiva u dijelu cijepljene populacije, ponovno se aktualiziralo pitanje treće doze cjepiva koja bi sve dosad cijepljene trebala zaštititi od zaraze i novih varijanti virusa. Neke zemlje, u prvom redu Izrael, već su krenule s cijepljenjem trećom dozom, dok istovremeno Svjetska zdravstvena organizacija upozorava da prioritet u borbi s pandemijom mora biti veći obuhvat cijepljenih s obje doze na globalnoj razni.

Naime, siromašne zemlje i cijeli kontinenti poput Afrike imaju vrlo mali obuhvat cijepljenih i tako predstavljaju velike rezervoare za nova širenja i mutacije koronavirusa. Znanstvenici s riječkog Medicinskog fakulteta, imunolozi prof. dr. Bojan Polić i prof. dr. Zlatko Trobonjača, između ostalog, bave se i pitanjem treba li nam uopće cijepljenje tzv. »booster dozom«, kada bi se s njim moglo krenuti te kome bi u prvome redu bilo namijenjeno.

Prethodna imunost

– Treća doza cjepiva često se naziva dodatno poticajna ili »booster doza« jer snažno, dodatno potiče prethodno stvorenu imunost. Ta prethodna imunost ne mora biti rezultat samo dvodoznog cijepljenja nego i preboljenja bolesti. Danas znamo da ljudi, cijepljeni tri do šest mjeseci nakon preboljenja COVID-19 bolesti, postižu izuzetno visoke koncentracije zaštitnih protutijela kao i drugih imunosnih mehanizama. Naime, stvaranje imunosti protiv koronavirusa podrazumijeva razvoj četiri temeljna mehanizma imunosne memorije. To su dugoživuće plazma-stanice, limfociti B, pomagački te citotoksični limfociti T. Ti se mehanizmi brinu oko održavanja odgovarajuće razine antivirusnih protutijela u našem tijelu i na našim sluznicama kao i stvaranja izvršnih antivirusnih limfocita T.

Protutijela se lijepe po virusu i ne dozvoljavaju mu da zarazi naše stanice, a limfociti T sposobni su pronaći virusom već zaraženu stanicu i ubiti je. Po toj logici protutijela nas štite od infekcije i daju tzv. sterilizirajuću imunost, a limfociti T nastupaju kad se virus već počne množiti, pa ne uspijevaju spriječiti infekciju tijela, međutim svojim djelovanjem štite od teške plućne i sistemske bolesti, kao i od smrti. Sve ove mehanizme cijepljenjem s dvije doze cjepiva, kao i preboljenjem bolesti, stječemo, no protokom vremena gubimo. Protutijela gubimo brže, pa im koncentracija u preboljelih nakon desetak mjeseci pada na pola, od one neposredno nakon infekcije, a slično je i u cijepljenih. Limfociti T održavaju se, srećom, na stabilnim razinama barem 12 mjeseci od preboljenja, a evo i osam mjeseci od cijepljenja.

Ako pratimo kliničke i epidemijske posljedice ovih imunosnih kretanja, možemo primijetiti da, nakon šest mjeseci, cijepljenjem Pfizerovim cjepivom, zaštita pada s 95 posto na 84 posto, Moderninim s 95 posto na 90, a AstraZenecinim cjepivom s 80 posto na 60. Ovaj pad zaštite od infekcije, odnosno od simptomatske bolesti, nastaje zbog pada koncentracije protutijela, no zbog trajno aktivne imunosti limfocita T zaštita od hospitalizacije iznosi visokih 90 posto, a zaštita od teške bolesti oko 92 posto. Trećom dozom dodatno potičemo T-limfocitnu imunost, a koncentracije protutijela vraćamo i još dodatno podižemo na one razine koje nam osiguravaju potpunu sterilizacijsku antivirusnu imunost, objašnjava Trobonjača.

Zlatko Trobonjača / Foto: S. DRECHSLER

Plazma stanice

Njegov kolega Bojan Polić smatra da trećom dozom cjepiva možemo eventualno povećati broj plazma stanica koje nastaju diferencijacijom limfocita B i proizvode protutijela na S-protein SARS CoV-2 virusa te broj specifičnih memorijskih limfocita B i T iz kojih se mogu vrlo brzo razviti izvršne stanice prilikom infekcije virusom. No, to povećanje ima svoje limite i ne može ići u nedogled, već ide do one mjere do koje imamo mjesta za spomenute stanice u našem organizmu što je fiziološki regulirano. Primjerice, kako ističe Polić, dugoživuće plazma-stanice nastanjuju koštanu srž i imaju ograničenu tkivnu nišu koju dijele s drugim plazma-stanicama koje proizvode protutijela za antigene nekih drugih mikroorganizama. Isto vrijedi i za memorijske limfocite T i B. Dakle, kod onih koji imaju vrlo visoku koncentraciju neutralizacijskih protutijela, odnosno velik broj memorijskih stanica, nije potrebno docjepljivanje jer ne daje značajniji učinak.

– Cijepljenje trećom dozom ima smisla u slučaju da neka osoba nije dostigla maksimalan odgovor na S-protein prilikom prethodna dva cijepljenja ili je taj odgovor iz određenih razloga počeo naglo slabjeti. Docjepljivanje trećom dozom virusa postalo je aktualno s dominantnom pojavom delta varijante virusa koja je s jedne strane znatno infektivnija u odnosu na originalni wuhanski soj virusa, a s druge strane posjeduje određene mutacije u virusnom genu za S-protein koje dovode do smanjenja afiniteta vezanja neutralizacijskih protutijela stvorenih na S-protein wuhanskog soja koji generiraju postojeća cjepiva. Kako bi se to donekle kompenziralo, potrebno je imati čim višu koncentraciju neutralizacijskih protutijela, da bi se spriječila ili umanjila infekcija. Trećom dozom može se eventualno povećati koncentracija tih protutijela kod onih osoba koje nisu razvile visoku koncentraciju istih, smatra Polić.

Prema njegovom mišljenju, još je uvijek upitno treba li kod nas krenuti s trećom dozom, kad je manje od 50 posto odrasle populacije cijepljeno s dvije doze cjepiva. Polić ističe da bi prioritet trebao biti dodatno potaknuti kampanju i procijepiti što je više moguće odraslog stanovništva prije jeseni i zime, kako bismo prevenirali povećanje broja hospitalizacija i smrti koje će neminovno uslijediti.
– U zemljama koje imaju visoku procijepljenost odraslog stanovništva, preko 80 posto, kao što su Velika Britanija ili Izrael, vidimo da broj slučajeva novoinficiranih raste, no to ne prati i broj hospitalizacija i smrti. Zaštita od smrtnosti kod kompletno cijepljenih osoba je u slučaju delta-varijante 10 do 20 puta u odnosu na necijepljene, što bi trebao biti dovoljno uvjerljiv podatak za sve one koji su skeptični oko vrijednosti cijepljenja.

Što se tiče davanja eventualne treće doze, s njom bi se moglo krenuti kod starijih i ugroženih skupina šest do osam mjeseci nakon druge doze cjepiva, odnosno krajem ove ili početkom sljedeće godine. Postoje određene studije koje govore o postupnom smanjenju imunosti na delta-soj virusa kod cijepljenih nakon navedenog razdoblja. Preliminarne studije u Izraelu, koji je prvi krenuo sa trećom dozom, govore o usporavanju širenja epidemije delta varijante virusa, kaže Polić.

Bojan Polić / Foto: S. DRECHSLER

Kolektivna imunost

Trobonjača pak upozorava da je, zbog činjenice da nećemo cijepiti djecu mlađu od 15 godina, koje u populaciji ima oko 15 posto, ali i s obzirom da veliki dio građana odbija cijepljenje, razinu kolektivne imunosti protiv delta soja od preko 85 posto nemoguće postići te da je pojava ove varijante dovela do odustajanja od ideje postizanja kolektive imunosti cijepljenjem.

– Osobnu zaštitu od teške bolesti i smrti najveći dio cijepljenih sa dvije doze ima i imat će je barem 12 mjeseci od cijepljenja. Prema tome, kao ciljna skupina za cijepljenje trećom dozom ostaju oni pojedinci koji nisu bili kadri stvoriti kvalitetnu imunost zbog svog primarnog zdravstvenog stanja. Tu ubrajamo ljude na kemoterapiji ili one koji su skoro prošli kemoterapiju, ljude na imunosupresivnom ili imunomodulacijskom liječenju zbog autoimunosnih ili kroničnih upalnih bolesti, ljude s urođenim ili stečenim imunodeficijencijama te transplantiranim organima. Držim da bi u tu skupinu trebalo uključiti i naše starije sugrađane jer znamo da zbog svoje dobi slabije imunosno reagiraju, a vrlo često imaju prateće bolesti koje nose rizik za razvoj težeg oblika COVID bolesti. Smatram da ostale društvene skupine nema smisla docjepljivati. Prema iskustvima drugih zemalja docjepljivanje navedenih rizičnih skupina moglo bi započeti već šest mjeseci od cijepljenja, ali svakako u razdoblju osam do 12 mjeseci, pojašnjava Trobonjača.

On smatra da ne postoje razlike kod odabira platforme za cijepljenje trećom dozom te da su jednakodjelotvorna mRNA i vektorska cjepiva. Polić pak smatra da bi kod docjepljivanja vektorskim cjepivima moglo doći do problema s imunogeničnošću adenovirusnih vektora, odnosno stvorenih protutijela na adenovirusne čestice koje se koriste prilikom imunizacije.

– Ista bi mogla do određene mjere neutralizirati treću dozu i smanjiti njezinu učinkovitost. Mislim da bi za treću dozu trebalo koristiti mRNA cjepiva jer ona nisu imunogenična te su do sada pokazala visoku učinkovitost u poticanju imunosnog odgovora na S-protein. Postoje studije u kojima je uspješno korištena kombinacija vektorskih i mRNA cjepiva, podsjeća Polić.

Riječki znanstvenici kod treće doze cjepiva ne očekuju pojavu nekih novih, dosad nezabilježenih nuspojava kao ni njihove veće učestalosti.

Sva dostupna cjepiva nisu dizajnirana za delta varijantu virusa koji je danas uzročnik većine slučajeva COVID-19 bolesti, a Polić kaže da su za razvitak prilagođenih cjepiva potrebna dodatna klinička testiranja te kako postoje naznake da bi takvo cjepivo moglo biti odobreno i dostupno već početkom sljedeće godine. Prema njegovom mišljenju, docjepljivanje s takvim cjepivom bi imalo više smisla nego s postojećim cjepivima, jer bi imunitet bio fokusiran na novu varijantu S-proteina i proizveo bi neutralizacijska protutijela visokog afiniteta koja bi bila učinkovitija za delta i neke druge varijante virusa.

Ciljano cjepivo

Trobonjača pak kaže da se primjena ciljanog cjepiva protiv delta varijante vjerojatno neće dogoditi.

– Za to postoji nekoliko razloga. Naime, trenutno se svijetom širi više stotina različitih sojeva SARS-CoV-2 virusa, a izgledna je mogućnost nastanka i novih. Bez obzira na apsolutnu globalnu dominaciju delte, iskustva iz drugih zemalja, poput Brazila gdje, usprkos širenju delta soja, dominaciju i dalje ima gama soj, govore da obilježja imunosti pojedinog kolektiva mogu odrediti širenje i drugih sojeva pored delta soja. Drugo, imunost stvorena cijepljenjem protiv izvornog virusa za sada pokriva i njegove sojeve, pa tako i deltu. Ta imunost možda nije sterilizirajuća, ali štiti od teških oblika bolesti. Treće, širenje delta soja je eksplozivno i naglo, a za proizvodnju i distribuciju cjepiva potrebno je više mjeseci pa bi se moglo dogoditi da virus projuri kroz društvo prije no što se cijepivo uspije primijeniti. Takav rizik tvrtke proizvođači cjepiva kao i pojedina društva ne mogu si priuštiti. Nemojmo zaboraviti da priča s cjepivima za tvrtke može biti golema zarada, ali i potencijalno veliki gubitak, dok za države nosi goleme troškove, upozorava Trobonjača.

Kad je riječ o upozorenju Svjetske zdravstvene organizacije da u ovom trenutku prioritet treba biti globalno cijepljenje, a ne cijepljenje trećom dozom u bogatim zemljama koje si cjepivo mogu priuštiti, Trobonjača podsjeća kako su prošle godine kontingenti cjepiva preusmjeravani i otkupljivani od strane bogatih zemalja.

– Ako pogledate kartu širenja delta virusa, vidjet ćete da su sada najviše zahvaćene baš te zemlje. Epidemiolozi i imunolozi upozoravali su i ponavljali parolu iz Covax programa da »Nitko nije siguran dok svi nisu sigurni« jer će ekskluzivno procijepljivanje bogatih omogućiti širenje epidemije i stvaranje novih visokozaraznih i imunoevazivnih sojeva u siromašnim zemljama, što će, u konačnici, učinke kampanje cijepljenja u bogatim zemljama značajno umanjiti. Upravo se tako nešto i dogodilo s deltom koja je nastala u Indiji i nemilosrdno se širi bogatim i procijepljenim zapadnim zemljama. Ova pandemija globalno je pitanje i tako se mora tretirati, poručuje Trobonjača, a s apelom SZO-a slaže se i Polić upozoravajući kako veliki dio svjetske populacije koji nije cijepljen predstavlja ogroman rezervoar za širenje virusa i dodatne mutacije od kojih neke mogu biti zabrinjavajuće i za one zemlje koje su u velikom opsegu izvršile program cijepljenja.

– Najbolji način bio bi kada bismo mogli u kratkom vremenu cijepljenjem obuhvatiti cjelokupnu svjetsku populaciju jer bi to ograničilo replikaciju i širenje virusa, a time i mogućnost nastanka novih, potencijalno opasnih mutanti. No, nažalost živimo u svijetu u kojem postoje jasne nejednakosti između razvijenih i nerazvijenih zemalja. Cjepiva su strateška roba i u uvjetima pandemije i ograničene proizvodnje istih svaka zemlja koja to može vodi računa najprije o zdravlju i ekonomiji svoje nacije. Ova pandemija nam je isto tako pokazala da svaka zemlja koja drži do sebe treba značajno ulagati u vlastitu znanost, kako bi bila sposobna odgovoriti na ovakve izazove, zaključuje Polić.