Rusija je prva zemlja koja je odobrila primjenu COVID-19 cjepiva, a ovaj tjedan je i iz kineske farmaceutske tvrtke Sinopharma stigla vijest da će imati cjepivo do kraja godine. Međutim, poput većine znanstvenika i stručnjaka, specijalistica kliničke farmakologije i pročelnica Odjela za kliničku farmakologiju KBC-a Rijeka, koja je ujedno i redoviti profesor u trajnom zvanju na Medicinskom fakultetu te Fakultetu zdravstvenih studija gdje je i pročelnica Katedre za temeljne medicinske znanosti, prof. dr. Vera Vlahović Palčevski, smatra da se radi o preuranjenoj i ubrzanoj registraciji cjepiva.

– Rusija je prva zemlja koja je odobrila primjenu COVID-19 cjepiva nakon samo dva mjeseca testiranja na ljudima i to prije završene treće faze ispitivanja. Rane faze kliničkih ispitivanja uglavnom utvrđuju sigurnost lijeka i nuspojave. Provode se na manjem broju dobrovoljaca. Treća je faza kliničkog ispitivanja ona u kojoj se pored sigurnosti utvrđuje i učinkovitost lijeka ili cjepiva i to na velikom broju ljudi. Nakon treće faze lijek se može registrirati i primjenjivati. U nedostatku rezultata treće faze ispitivanja ne može se govoriti o učinkovitosti cjepiva.

Ispitivanje novog cjepiva inače traje godinama, a sada se istraživači nadaju da će unutar 12 do 18 mjeseci imati cjepivo. Cjepivo koje je registrirano u Rusiji, razvila je tvrtka Gamaleya. Sastoji se od dvije doze koje se primjenjuju s razmakom od 21 dan, a imaju različite verzije adenovirusnih vektora (26 i 5) koji nose gene SARS CoV-2 i koji određuju spike (S) protein pomoću kojeg se virus veže za stanice. Nazvano je Sputnik V, a testirano je u tijeku prve dvije faze na samo na 76 ljudi.

Vera Vlahović Palčevski
Foto Sergej Drechsler

Valja reći i to da je to cjepivo odobreno samo za određene, osjetljive skupine ljudi poput starijih i medicinskih djelatnika, a očekuje se da će biti dostupno za široku primjenu u siječnju 2021. godine, ukoliko se pokaže učinkovito u trećoj fazi ispitivanja koja predviđa uključenje oko dvije tisuće ispitanika. Ovaj postupak ubrzane registracije cjepiva u Rusiji predmet je brojnih rasprava i uglavnom se smatra preuranjenim. Osim učinkovitosti, jedna od najvažnijih zadaća kliničkih ispitivanja je dokazati da je potencijalni lijek ili cjepivo sigurno.

U svim se fazama kliničkih ispitivanja prvenstveno gleda sigurnost. Ako se tvar pokaže nedovoljno sigurnom tijekom bilo koje faze, ispitivanje se prekida. Kod ubrzanog postupka istraživanja lijeka ili cjepiva teško je sagledati sve aspekte sigurnosti zbog malog broja ispitanika i kratkog vremena praćenja. Primjerice kod istraživanja cjepiva protiv SARS-CoV-1, neka su potencijalna cjepiva propala jer se pokazalo da ako se bolesnik naknadno zarazi virusom – oboli od puno težeg oblika bolesti i s mogućim smrtnim ishodom. Ista bojazan postoji i kod istraživanja cjepiva protiv SARS-CoV-2. Trenutno je u svijetu registrirano dvjestotinjak kliničkih ispitivanja COVID-19 cjepiva u različitim fazama.

Jedno od njih je ono kineske državne farmaceutske tvrtke Sinopharm. Direktor te tvrtke je prije nekoliko dana izjavio da će imati cjepivo na tržištu do kraja ove godine i da će 2 doze koštati oko 150 USD. Rezultati prve i druge faze ovog kliničkog ispitivanja objavljeni su u lipnju, a trenutno se provodi treća faza s planiranim uključenjem 15.000 ispitanika. Slično kao i za Sputnik V, treća se faza kliničkog ispitivanja provodi u zemljama s visokom stopom oboljelih kao primjerice u Ujedinjenim Arapskim Emiratima. Kina više nema dovoljan broj oboljelih da bi se moglo provesti valjano ispitivanje treće faze. U Kini je odobren patent za cjepivo CanSino istog dana kad je Rusija odobrila Sputnik V. CanSino je odobren po hitnom postupku u lipnju 2020. za potrebe vojske. U tijeku su ispitivanja treće faze.

Imunitet stada

Je li moguće proizvesti učinkovito cjepivo za virus za koji ne postoji imunitet?
– Obzirom da još nemamo učinkovito cjepivo, ne možemo govoriti niti o trajanju imuniteta nakon cijepljenja. Trajanje imuniteta niti nakon preboljele COVID-19 infekcije još nije u potpunosti utvrđeno. Kada govorimo o učinkovitosti cjepiva protiv COVID-19, treba uzeti u obzir da je vrlo kratko vrijeme prošlo od pojave bolesti do početka razvoja potencijalnih cjepiva. Kao surogat za učinkovitost u krvi se ispitanika prati pojava protutijela. Međutim učinkovito cjepivo mora spriječiti i pojavu infekcije. Ispitanici iz etičkih razloga ne mogu biti eksponirani zarazi u svrhu dobivanja rezultata kliničkih ispitivanja. Proći će još mnogo vremena dok ne upoznamo bolje SARS-CoV-2.

Kažete da se o trajanju imuniteta nakon cijepljenja još ne može govoriti te da ne znamo koliko traje imunitet nakon COVID-19 infekcije. Znači li to da su najave da ćemo iduće proljeće imati cjepivo preoptimistične?

– Sva cjepiva koja postoje danas nisu jednako učinkovita. Daju različitu razinu zaštite. Primjerice učinkovitost cjepiva protiv gripe je do 60 posto što znači da će od 100 procijepljenih pojedinaca ipak oboljeti 40 ljudi. To ne znači da cjepivo nije učinkovito. Učinkovitost cjepiva protiv ospica je 98 posto, a rizik infekcije neprocijepljene populacije nakon ekspozicije je gotovo 100 posto. Dakle može se reći da je cjepivo apsolutno učinkovito.

Za potencijalno SARS-CoV-2 cjepivo je vrlo teško predvidjeti koju će razinu zaštite davati. Rade se matematički modeli koliko je potrebno procijepiti populacije obzirom na trajanje imuniteta i brzinu širenja bolesti da bi se virus eradicirao. Pod pretpostavkom da jedna osoba zarazi 2,5 druge osobe, što je slučaj s COVID-19, i da je učinkovitost cjepiva 70 posto, oko 75 posto populacije bi moralo biti procijepljeno, a ako je učinkovitost cjepiva 60 posto, gotovo cijela populacija bi trebala biti cijepljena. Imunitet stada ili kolektivni imunitet se postiže kad je dovoljan broj ljudi imuniziran, preboljelom bolešću ili cijepljenjem tako da se virus dalje ne može širiti niti na osobe koje nisu stekle imunitet. Za COVID-19 se ne zna sa sigurnošću koliki dio populacije mora biti imuniziran da bolest iščezne. Različiti matematički modeli kažu da to mora biti 50 do 70 posto populacije.

To nameće pitanje pitanje kako cijepiti 7 milijardi ljudi?

– Nije moguće procijepiti cjelokupnu populaciju. Vjerojatno će se u početku procjepljivati rizične skupine poput starijih ljudi, zdravstvenih djelatnika i kroničnih bolesnika. Razumno je cijepiti osobe koje imaju najveći rizik lošeg ishoda ukoliko bi oboljele od SARS-CoV-2 ili pak one koje u svakodnevnom radu dolaze u kontakt s velikim brojem ljudi, pa mogu simptomatski ili što je još opasnije asimptomatski oboljeti i širiti bolest dalje. To su osim zdravstvenih djelatnika primjerice nastavnici u školama, trgovci i slična zanimanja.

Klinička ispitivanja

Trenutno se u laboratorijima diljem svijeta istražuje cjepivo. Kako će se sva ta cjepiva evaluirati?

– Da, u svijetu su u tijeku brojna pretklinička i klinička ispitivanja potencijalnih COVID-19 cjepiva.
Put razvoja novog lijeka ili cjepiva je strogo definiran takozvanom dobrom kliničkom praksom. Nakon pretkliničkih ispitivanja slijede klinička ispitivanja koja mogu trajati godinama. Obzirom na pandemiju, može se očekivati da će se po ubrzanom postupku registrirati neka cjepiva, ili lijekovi, ali, nadam se, dovoljno dobro ispitana kroz sve faze ispitivanja. Imamo primjer postupka ubrzane registracije lijeka remdesivira, za čija je klinička ispitivanja utvrđeno da nisu bila baš najbolje dizajnirana, a učinkovitost skromna ili nikakva.

Pokazalo se, naime, da je hospitalizacija bolesnika na remdesiviru bila kraća za 4 dana, ali je smrtnost bila jednaka kao u bolesnika koji nisu dobivali lijek. Postavlja se pitanje isplativosti takvog liječenja. Europska agencija za lijekove (EMA) zadužena je za odobravanje lijekova i cjepiva na području Europske unije i u postupku su evaluacije i pregovori s istraživačima četrdesetak potencijalnih cjepiva i više od 150 lijekova. EMA također daje i savjete, usmjerava istraživače u kojem smjeru ići i kako dizajnirati studije. Predviđa se da će se najranije početkom 2021. pojaviti cjepivo spremno za registraciju i uporabu.

Spomenuli ste lijekove, a upravo dio znanstvenika tvrdi da je to druga linija obrane koju moramo imati?

– Apsolutno. Paralelno s istraživanjem i razvojem cjepiva ide i razvoj i istraživanje lijekova protiv SARS-CoV-2. Od početka pojave bolesti pokušava se različitim lijekovima liječiti bolesnike oboljele od COVID-19, a i brojni su lijekovi u istraživanju. Na žalost, obzirom da za sada nemamo na raspolaganju učinkovito liječenje, brojnim se lijekovima, supstancama ili postupcima pripisuje učinkovitost, a da to zapravo nije dokazano kliničkim ispitivanjima. Antivirusni lijekovi poput onih za liječenje HIV-a ili C hepatitisa sprečavaju ulazak virusa u stanicu.

Remdesivir, lijek koji je istraživan za liječenje ebole i C hepatitisa i nije se pokazao učinkovit, odobrile su i Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) i EMA po hitnom postupku, ali prema dostupnim rezultatima ima, kao što sam rekla, skroman učinak u liječenju SARS-CoV-2. U tijeku je nekoliko dobro dizajniranih studija, neke su i završile, ali rezultati još nisu objavljeni, koje bi mogle odrediti mjesto ovog lijeka u liječenju. Male šanse ima favipiravir koji je ispitivan kao lijek protiv gripe, ali nedostaju rezultati velikih dobro-dizajniranih studija treće faze koja bi dokazala učinkovitost u liječenju SARS-CoV-2. Rezultati studija s klorokinom i hidroksiklorokinom su razočaravajući i više ne predstavljaju moguću opciju liječenja. Ipak još se uvijek ispituju u nekih bolesnika.

Ispituje se i učinak primjene plazme bolesnika koji su preboljeli COVID-19, ali još nema dokaza o učinkovitosti. U ispitivanjima je i primjena monoklonskih protutijela, lijekova koji se inače koriste u nekih autoimunih oboljenja. Ispituje se učinak potrbušnog položaja oboljelih jer, čini se, olakšava disanje i odgađa potrebu za mehaničkom ventilacijom.

Utvrdilo se da je u nekih bolesnika s teškim oblikom bolesti smrt nastupila zbog stvaranja tromba, pa su u ispitivanju i antikoagulansi. Na žalost, zbog medijskih istupa nekih utjecajnih pojedinaca o učinkovitim metodama liječenja ne mali broj ljudi je stradao. Valja biti oprezan i isključivo pratiti preporuke liječnika. U travnju je američki predsjednik preporučio unos izbjeljivača kako bi se uništio virus, što može dovesti do oštećenja tkiva. Također je preporučio izlaganje UV zrakama koje se koriste za sterilizaciju. Naravno, to može imati vrlo štetan učinak za kožu.